Ivo Volf [21. 11. 2008] KHK: Todesursache # 1 multifaktoriell Atherogenese - Entwicklung der Laesionen LP ==Objectives== (Skriptum) ==Terminologie== Arteriosklerose: A.-verhaertung # Atherosklerose ## Atherothrombose (Thrombose an sklerosierendem Gefaess) - s. u. ## Mediasklerose Moenckberg ## Arteriolosklerose ==Atherosklerose== Arterienentzuendung - niemals im venoesen System umschriebene oder generalisierte Laesion an Intima -> Plaques: Wachstum/Apoptose/nekrotische Zellen ===Atherothrombose=== Entstehen eines Thrombus auf einer atherosklerotischen Laesion: integraler Bestandteil von kardiovaskulaeren Ereignissen Folgen: * ACS (acute coronary syndrome) * PAD (periphaeral arterial disease) * Ischaemie (Schlaganfall ...) ====Genese==== # lokales Ereignis: lipidhaeltiger Kern # Einengung des Gefaesslumens # Umbaumechanismen # Wachstumsreiz: weiteres Zuwachsen stabile/instabile Zustaende (staile Angina/Claudicatio) ===klinische Manifestation=== * Hirn: cerebrovaskulare Insuffizienz, transit. isch. Attacke (15 - 25 %) * Herz: KHK (~ 30 %) * Aorta: Anurysma ... * Beine, ...: periphere arteriell Verschlusskrankheit (PAVK, Schaufensterkr. ...) (~ 20 %) KHK am haeufigsten! haeufig in mehr als einem Gefaessbett: 3 - 10 % Ueberschneidungen ====Koronare Herzkrankheit (KHK)==== latente KHK - stumme Ischaemie Manifestation: * Latente KHK - stumme Ischaemie * manifeste KHK ** stabile Angina Pectoris (stabile AP) ** akutes Koronarsyndrom (ACS) Rhythmusstoerungen Linksherzinsuff. (LHI) ploetzlicher Herztod (sudden coronary death, SCD) Erstbescherden: * stabile AP: 40 % * ACS: 40 % * SCD: 20 % =====ACS===== 3 Formen: # instabile AP: Schmerz ohne Enzymdynamik (Troponin T/I-Erhoehung) # NSTEMI (non ST-segment el. MI): Schmerz mit Enzymauslenkung # STEMI: Schmerz, Enzymauslenkung, ST-H. instab. AP vs. STEMI: verwandt, aber untsch. Schweregrad NSTEMI: hoehere Gefaessverengung, staerkere Ischaemie -> myok. Zellschaden -> Enzymhebung (Troponin/CK-MB) ===Todesursache KHK=== ~ 30 % weltweit, (Oesterreich hoeher!) davon 67 % Atherothrombosen Lebenserwartung: um ~ 8 - 12 a reduziert * CVD: ~ 7.4 a reduziert * AMI-Anamnese: ~ 9.2 a reduziert * Schlaganfall (CI): ~ 12 a reduziert Risikofaktoren: * Rauchen * Alter * Alkohol * cholerisches Wesen * Essgewohnheiten * Geschlecht * RR * DM * Lipidstoerungen * Uebergewicht Metabolisches Syndrom: * Adipositas * Insulinresistenz * Dyslipdaemie: TG > 150 mg/dl, HDL < 50 (m)/40 (f) mg/dl * Thromboseneigung * Hypertension abdominales Fett! (Bauchumfang) Therapie: Lebensstilmodifikation (RisikopatientInnen) HochrisikopatientInnen: * bekannte KHK * Karotisstenose * Z. n. isch. Insult * PAVK * abd. Aortenaneur. * DM * fam. Hypercolesterinaem. * 10 a Morbiditaetsrisiko > 20 % o. 10 a Mortalitatsrisiko > 5 % Risikokalkulatoren online: * Framingham-Kalkulator http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp * ESC-Kalkulator (flash only) * PROCAM ===Atherogenese=== # Schaumzelle # Fatty streak # intermediate lesion # atherom # fibrous plaque # complex lesion/rupture Hypothesen: * response to injury (Endothellaesion/-dysfunktion) * response to retention (Retention * oxidative modification * oxidative response to inflammation oxidative modification: * LDL diffundieren in Subendothelialraum * Entzuendung: LDL durch R. oxidiert * oxidierte LDL von Makrophagen aufgenommen * -> Schaumzelle (foamy): kleine Fettroepfchen Antioxidantien: Mensch/Tier-Versuche * Vitamin E: Verschlechterung * Vitamin C: leichte Verbesserung oxidative response to inflammation: Entzuendung = Ursache: Entzuendungsbekaempfung statt Bekaempfung d. ox. Stress Phasen der Atherogenese (SIP!): # initiale Phase # inflam. Phase # Schaumzellbildung # fibroese Plaques # komplexe Laesion ====initiale Phase==== * LDL, RR, Rauchen, Oestrogenmangel, Homocystein, DM: Endotheldysfunktion * endotheliale Dysfunktion * verringerte NO-Bioverfuegbarkeit NO aus Arginin Arginin -> NO + Citrullin NO ox -> NO2-/NO3- anti-aggregatorisch Nitric Oxide Synthases - NOS: * nNOS: neuronal konstitutiv: * iNOS: induzierbar (bis zu toxischen Levels - Abwehr!) * eNOS: endothelial konstitutiv ====inflammatorische Phase==== CRP, Cholesterin: erhoehen kumulativ das Risiko Leukozytenrekrutierung/Extravasation Kardinalereignis d. Entzuendung: Auswandderung v. Entzuendungszellen, leukoz. Adhaesionsmolekuele Rezeptoren: Endothel (Ig: ICAM), Leukozyten (Selektine (P), Integrine (LPA-1)) NF-kappa-B: Entzuendungsantwort ueber * Gentranskripition -> IAPs: hemmt Apoptose; IL; VCAM, ICAM, TF, ... Entzuendungsmediatoren: aus Thrombozyten * PF-4 * CD154 (CD-40-Ligand) * PDGF * RANTES * TGF-beta * NO ====Schaumzellbildung==== Makrophagen: LDL-Rezeptor vs Scavenger-Rezeptor * natives LDL -> nativer LDL-Rez. (Herunterregulation, wenn kein Cholesterinbedarf) * Acetyl-LDL -> Acetyl-LDL-R = SR-A (nicht herunterreguliert!) * CD36, SR-A, andere oxLDL-R (nicht herunterreguliert!) -> mod. LDL wird aufgenommen, bis Zelle "voll" ist (schaumiges Aussehen) ====fibroese Plaques==== fibroese Plaques: aus fatty streaks: lipid core Abgrenzung durch progressive Bildung einer fibroesen Plaque * Kollagen * Proteoglykane * aktivierte glatte Muskelzellen Apoptose -> fibroese Kappe ueber Lipidkern ====komplexe Laesion - Atherothrombose==== Plaque-Ruptur * instabile Angina * Infarkt Instabilitaet steigt mit: * Vergroesserung d. Lipidkerns (% der Plaqueausdehnung * mehr Makrophagen in der fibroesen Plaque * weniger glatte Muskelzellen (SMC) Vulnerabilitaet steigt mit: * Inflammation (vaskulaer) * duenne fibroese Plaques * Thrombenbildung instabile vs stabile Plaques: * mehr SMCs * dicke fibroese Kappe * Fehlen von Leukozyten Vulnerabilitaet: * Zytokine -> Inflammation * Verminderung d. Fesigkeit d. fibr. Pl.: Matrix-Metalloproteinasen * TF (Zellrekrutierungm Gerinnungssystem) CD-40-Ligand (CD40L): * TNF * transmembr. Trimer * 95 % des zirkulierenden CD40-Liganden aus Thrombozyten * CD40-Rez. auf Gefaess- und Abqehrzellen exprimiert * CD40L in allen Phasen d. Atherogenese Rolle d. thrombozytaeren sCD40L: # Inflammation # Thrombose/kompl. Laesion # Restenose/fibroese Plaques pathologische Gefaess-Triade: # Entzuendung (Immunsystem) # endotheliale Dysfunktion (zu wenig NO) # Koagulation: Thrombozytenaktivierung -> Plaque-Ruptur/thrombotische Okklusion ===Lipoproteine=== Lipidanteile Apoproteine * LDL: ApoB-100 (hauptapoprotein) * HDL: ApoA (1, 2) ApoC: negativ ApoE: 3 Allele, bindet an LDL-R, hemmt Atherogenese (positiv!), apoE4: late onset Alzheimer? LDL je mehr Cholesterin, desto hoeher Verweildauer -> Oxidationsrisiko Triglyceride/LDL-Cholesterin: MI-Risiko steigt Groesse, Apoproteinzusammensetzung: * kleine VLDL/LDL: erhoehen Atheroskleroserisiko! * hoher ApoC-III-Gehalt: hemmt LPL und Rezeptorbindung von apoB (und damit LDL-Bindung/-Aufnahme) anti-atherogen: * HDL ** ABCA-1 ** SR-B1/CLA-1 (scavenger-R) ** LPL (LP Lipase) ** Apo-A-I ** Apo-A-II ** PON 1 (Paraoxonase 1) - Oxidationshemmung Erhoehung HDL 1 mg/dl -> Reduktion d CVD um 2 % (m)/3 % (f) 5 Schluesselgene: * ABCA-1 * SR-B1/CLA-1 (scavenger-R) * LPL (LP Lipase) * Apo-A-I * Apo-A-II reverser Cholesterintransport (HDL) ABCA-1: praesentiert Cholesterin an Oberflaeche HDL binden an ABCA-1 mit ApoA-I -> HDL-Bilding HDL ueber Zirkulation -> Leberzelle: Abgabe von Cholesterin ApoA-I: Schutzfunktion an transgenen Tiermodellen bewiesen (Maus, Kaninchen) Apo-AII: transgenes Mausmodell ===Therapie der Atherosklerose=== HDL-Erhoehung LDL-Senkung * Diaet * Statine * Fibrate ASS ACE-Hemmer HDL/LDL erhoehen * Lebensstilmodifikation * Statine * Niacin * Fibrate Zukunft: * CETP-Inhibitoren (Cholesterinestertransferproteine - bisher nicht erfolgreich) * ApoA-I Peptide oder -mimetika (auch ApoA-II) * PPAR-Agonisten * LXR-Agonisten ====HDL-Erhoehung ueber Lebsnsstilmodifikation==== * Sport, Ausdauertraining: 5 - 10 %, zugleich Senkung LDL * Gewichtsreduktion: 1 mg/dl pro 3 kg Gewichtsverlust (obes.) * ernaehrungsphysiologische Veraenderungen: 0 - 5 % Wechsel SFA auf MUFA/omega-3 PUFA (poly unsaturated fatty acids): 0 - 5 % Anstieg * Rauch-Abstinenz: 5 - 10 % Anstieg * Alkoholkonsum: Anstig um 5 - 10 % Anstieg (CAVE Energieaufnahme) PPAR-alpha: apoA-I, apoA-II, LPL, ABCA-I, SR-BI Expression Anstieg Statine: wirken nicht nur auf LDL * LDL-senkend * direkte Wirkung auf Gefaesswand: PPAR-alpha-Induktion ** anti-inflammatorisch ** anti-thrombotisch hepatische, pleiotrope Effekte -> Statine reduzieren auch Mortalitaet bei Pneumonie (Inflam.!)