Toleranz, Autoimmunität, Allergie 1-3
[pdf/hvl_toleranz_ai_allergie.pdf]
(Valenta)

25 % d. Bev. allergisch
Autoimmunitaet: aehnliche pathophysiologische Mech.
Toleranz: verhindert All./AI

==Toleranz==
http://www.meduniwien.ac.at/ipp 
-> student services -> Lernunterlagen -> LU Hauptv. Val.

Selbst -> Toleranz
Fremd -> nat./spez. Abwehr (Ak/T-Zellen)

Immuntoleranz verhindert "Selbst"-Erkennung:
* zentrale Toleranzentstehung: waehrend Ontogenese im Thymus/Knochenm.
** pos. Selektion (MHC-Interaktion), neg. Interaktion (ueber Strukturen d. medullaere thymische epithelzellen (MTEC))
** CD3-CD4-CD8- -> CD3+CD4+CD8+ -> CD3-CD4+CD8-/CD3-CD4-CD8+
** Aber: von MTEC nicht alle (nur ca 10 % der) Strukturen exprimiert - potentiell autoreaktive T-Lymphozyten gelangen in Peripherie!
* periphere Toleranzentstehung
** Immunologische Ignoranz: Ag in zu geringer Mente exprimiert, um erkannt zu werden
** immunologisch privilegierte Stellen: Gehirn, Auge, Testis, Uterus abgedichtet gegen T-Zellen (mangelnde Kommunikation) CAVE Durchbrechen d. Barrieren -> Autoimmunreaktion z. B. im Auge!
** Anergie: Laehmung einer T-Zelle (Saettigung von APC/T-Zelle - auch mit Kostimulation nicht mehr reaktiv)
** T-Suppressorzellen: Th2 (T_reg CD4+/CD25+) produziert IL-10 (Toleranzassoziiert!)

Pruefungsrelevant: IL-10 -> Toleranz

B-Lymphozyten und Toleranz:
ebenf. neg. zentr. Toleranz
* Reaktion m. multivalenten Eigenmolekuelen -> Deletion/Rezeptoreditierung
* loesliche Eigenmolekuele -> migriert in Peripherie: anergisch
* Ak an B-Zellen-Oberflaeche bindet nur mit sehr niedriger Affinitaet gebunden -> clonal ignorant
* keine Eigenreaktion -> reife B-Zelle
...

Fremdes Gewebe in Folge unterschiedlicher MHC abgestossen
zentrale Toleranzinduktion:
* neugeb. Maus andere MHC injizieren

Toleranzinduktion gegen Nahrungsmittel im GI-Trakt, mehrere Faktiren
* Payer Plaque: immunsuppressive Zytokine (IL-10, IL-4) (pruefungsrel.!)
* Praes. d. Ag
...

Multiple Sklerose: AI gegen myelin basic protein (MBP) -> Laehmungen
Entnahme d. Rueckenmarks -> Sensibiliserung einer anderen Maus
Toleranzinduktion: Fuettern von MBP -> keine Sensibilisierung mehr moeglich!
leider post factum nicht mehr induzierbar

Publikationen:
* Doppelblindstudie oraler Toleranzinduktion mit MBP (bei Kranken kein Effekt)
* Typ II Kollagen bei rheumatoider Arthritis (bei Kranken kein Effekt)

==Autoimmunitaet als Folge des Verlustes immunologischer Toleranz==
Autoimmunitaet (AI): spezifische Immunantwort deden koerpereigene Antigene, die durch Autoantikoerper u/o autoreaktive T-Zellen vermittelt wird
Autoimmunkrankheit: Zerstoerung/Schaededigung
Elimination nicht moeglich -> chronische Entzuendung ohne Krankheitzerreger!
Mechanismen im Wesentlichen dieselben wie bei schuetzender Immunitaet/Allergie!

Einteilung der Ueberempfindlichkeitsreaktionen nach Coombs/Gell 1963:
<pre>

Typ            Typ I       Typ II           Typ III          ---  Typ 4  -----

Reactans       IgE         IgG              IgG              Th1    Th2    CTL

Ag             loeslich    Zell-/           loeslich         loesl loesl Zell
                           Matrix-ass.
               
Effektor-      Mastzellen-
mechanismus    aktivierung
               (Hist., 
               Leukotriene,
               IL-?)

Bsp            Heuschnupfen Medikamenten-   Transfusion      Kontaktekzem (Ni)
               (inh./       allergien       "Serum-          Tuberkulinrk.
                essen/      (Penicillin)     Krankheit"            Asthma
                Schleimh.)                                         chron. Rhinit
                                                                        Kontakt-
                                                                        dermatit
               "Allergie" 

Clemens von Birke (Kinderklinik - 1906)
entdeckte Serumkrankheit (Typ-III) an Hand von Kuh-/Pferdeseren, hielt sie fuer
Allergie

===Autoimmunerkrankungen===
* meist chron. entzuendlich
* meist schubweise
* Triggereffekte (Stress, Entzuendung) -> Schub/Erstmanif.
* lokal oder systemisch
* lokal:
** DM I
** Goodpasture
** MS
** Basedow, hashimoto, AI perniz. Anaemie ...
** Vitigo
* systemisch
**
 
Pruefungsrelevant: "ordnen sie einer AI-Krankheit einem Ueberempf. Typ zu:"
Typ II AI Anaemie (SIP)
Typ II Idiop. thromboz. Purpura (SIP) 
(Typ II Goodpastures-Syndrom ...?)
Typ III lupus erythematodes (SLE) (SIP)
(Typ III theum. Arth.)
Typ IV DM I (SIP) 
Typ IV rheum. Arth. (SIP)
Typ IV MS (Experimentelle Autoimmun-Enzephalopathie (EAE)) (SIP

Typ II: Ak gegen Zelloberflaechen- o. Matrixprtoteine
Typ III: Immunkomplex-mediiert
Typ IV: T-Zellen-mediiert

Moegliche Faktoren:
#A# genet. Faktoren
#B# Umweltfaktoren
#C# hormonelle Einfluesse
#D# Infektionen, Gewebeschaeden

===genetische Faktoren===
(Tabelle nicht pruefungsrelevant)
best. MHC-Gene mit hohem Risiko einer AI-Krankheit (z. B. B27 -> Risiko f. M. Bechterew 87 x)
===Umweltfaktoren===
AI-Konkordanz bei Zwillingen << 100 % 
(rheum. Arthtr. 12 - 15 %, DM1 40 - 50 %)

===Hormonelle Einfluesse===
z. B. MS, Lupus erythematodes (SLE) f = 10 x m

===Infektionen===
pro-inflammatorische Zytokine
* Infektion von APC
* Pathogen beindet an koerpereigenes Protein
* Mimikri (Kreuzreaktion) Bakterien-Ag -> Herzmuskel
* Polyklonale Zellaktivierung (z. B. rheum. Arthr.)

===Gewebeschaeden und Autoimmunitaet===
z. B. Augenverletzung (sympathische Ophthalmie)
nach Operationen (Herzoperation -> meist transitorisch)

Auto-Antikoerper gegen Zelloberflaechen-Antigene

z. B. Rh-Ag -> Zerstoerung von Erys durch Komplement, FcR+-Phagozyten

M. Basedow (hervorquellende Augen, Stoffwechselprobleme (Schilddruese))
TSH (TSH-R) -> T3/T4 (stoffwechselanregend, diabetisch)
Ak gegen TSH-R -> T3/T4-Produktion, TSH unterdrueckt

Myasthenia gravis:
Ak gegen ACh-Rezeptor (motorische Endplatte)
-> Internalisierung d. Rezeptors 
-> Laehmung

Notfallmedikation: ACh spritzen, 
Therapie: Elektrophorese -> Ak-Entfernung, Immunsuppression

Goodpasture-Syndrom:
Ak gegen extrazell. Komp. (Kollagen IV -> spucken Blut)

AI-Krankheit uebertragbar: 
* Ak transferieren (Plazenta: IgG) (Myasthenia gravis, Graves' Disease, ...)
* Autoreaktive T-Zellen uebertragen (MS)

z. B. IDDM (insuline dependent DM)
CTL (Typ IV) zerstoeren beta-Zellen in Langerhans-Inseln d. Pankreas

==Allergie==

Multiorgankrankheit (cf. Bienenstichallergie)

Typ I-Ueberempfindlichkeit vom anaphylaktischen Typ:
Immunantowrt gegen nicht schaedliche Substanzin einem praedisponierten Individuum
Histamin -> Schock
* systemische Anaphylaxie (Med., Ins., Erdn.): i. v. (auch nach rascher Resorption) -> Gefaessperm., Kollaps, Bronchospasmus - pot. letal!
* Heuschnufen... (Pollen, Hausstaubm.): inhal. (nas. Oedem, konjunct. V-Dil.)
* Asthma bronchiale (Pollen, Hausst.): inh. (Bronchosp., Schleim, chron. Entz.)
* Nahrungsm. (Fisch, Milch, Eier, Nuesse): oral (Diarrhoe, Erbrechen, Urtikaria (Nesselsucht), Anaphylaxie

Eigenschaften v. Allergenen:
kleine Proteine, wasserloeslich, stabil, MHC-II bindende Peptide

Typ-I Ueberempfindlichkeit: Phasen
* Sensibilisierung (Dendr./B-Zelle -> Th2-Zelle: IL-4 (SIP!)
IL-4 ist ein ZYtokin, das die Bildung von IgE foerdert! (SIP!)

Fc-epsilon-R1
IgE-Kreuzvernetzung -> Mastzellendegranulation (Histamin/Heparin, Tryptase/Chymase, Zytokine: Leukotriene C4, D4, E4 -> Kontraktion glatter Muskulatur, Gefaesspermeabilitaet, Schleimsekr.)
Asthma: Remodelling -> langsame Zerstoerung der Lunge!
IgE: eine konstante Region mehr als IgG (Fc-epsilon)
Fc-Epsilon-R1 (hochaffin): Mastzellen, basophil. Granulozyten 
(SIP-relevant: hochaffiner Fc-epsilon-R1 fuer Degranulation d. Mastzellen u. basoph. Granulozyten verantwortlich, niederaffin?)

Mastzellen: Tryptase, Chymase; Histamin, Heparin; Leuokotriene (SIP-relevant)

Mastzellaktivierung:
* Ag (ueber IgE-Vernetzung)
* Anti-IgE-Ak (IgE-Vernetzung)
* ...
Urtikaria

Akutphase (Antihistaminika), Spaetphase (Corticosteroide)

===Faktoren zur Entstehung von Allergien===
* genet. Faktoren (5q11: IL-4-Promotorvariante, MHC-II-Assoziationen)
* Hygienehypothese: Infektionen foerdern Th1-Immunantworten und verhindern Th2-Immunantworten (Baktierenkontakt, mycobact.) (Th1: Bakterien, Th2: Allergien)

===Typ-II-Ak-abhaengige Ueberempfindlichkeit vom zytotoxischen Typ===
Mechanismus

ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)
NK-Zellen

auch zur Tumortherapie verwendbar (Fokussierung von NK-Zellen)
Komplementvermittelte Lyse
Ag-Ak-Komplex

MAC (membrane attack complex) C5 - C9 in der Lyse der Zielzelle

===Komplementsystem: Proteinsystem (klass./mannose-binding-lectin/alt. Aktivierungspfad)===
C3-Konvertase (gemeinsamer Pfad)
====3a-Spaltung -> 5a====
C3a, C5a = Anaphylatoxine (SIP!):
* Mastzellenaktivierung  
* Gefaesserweiterung
* Entzuendungsreaktion
====C3b: Komplementrezeptoren d. Phagozyten====
====Membranattackenkomplex (Lyse bestimmter Pathogene/Zellen)====`



===Fallbeispiel Typ II-Ueberempfindlichkeit===
Mutter Thesus-negativ (keine Rhesus-Ak)
nach erster Rh+-Geburt Bildung von Rh+-Ak
-> hepatospleonomegalie d. zweitgeborenen Rh+-Kindes
Prophylaxe: post partum
Rhesus-D-Antikoerper nach Geburt -> Eliminierung d. Rh+-Erys

medikamenteninduzierte Schaedigung von Blutzellen (Adsorbierte Metaboliten/Medikamente) -> Ak -> Schaedigung

===Fallbeispiel Typ III===
loesliches Antigen in Zirkulation
Ablagerung v. Immunkomplexen an best. Koerperstrukturen (Gefaesswaende, Nierenglomerula, Gelenke)
bei aehnlicher Menge Ag/Ak (~ 1:1)

Ablagerung in kl. Gefaessen, Gelenken, Nierenglomerula, Fingerspitzen
-> Druchblutungsstoerungen, Arthritis, Durchblutungsstoerungen

Ursachen:
* Mikroben
* koerpereigene Ag
* Umwelt-Ag (z. B. Pilzantigene aus Heu -> Farmer's Lung)

Faktoren der Ablagerung von Immunkomplexen:
* Groesse d. IK.
* Ig-Isotyp: IgG4 kann nicht Komplementaktivieren
* Clearance-Kapazitaet (Phagozytose)
* erh. Gefaessperm.
* Haemodynamik

Arthus-Reaktion 
Serumreaktion (SIP!) nach Clemens v. BirkE: Bildung von Serumprotein-Ak

SLE (systemischer Lupus Erythematodes)  - Serumkrankheit
* Schmetterlins-Erythem
* Gefaessentzuendungen (Vaskulitis)
* Lupus-Band auf Haut
* Glomerulonephritis

Exogen-allergische Alveolitis (Arthus-Reaktion) (SIP!)
* Tier (VogelzuechterInnenlunge)
* Pflanze (KaffeearbeiterInnenlunge)
* Pilze (Farmer's lung)
* Bakterien (Luftbefeuchterlunge)

===Typ-IV zellvermittelte Ueberempfindlichkeit===
Ueberempfindlichkeit vom verzoegerten Typ (>= 24 h)

CD4/CD8/Th

z. B. Kontaktallergie (Nickelallergie) (SIP!)

* Chemokine (locken Makrophagen an)
* IFN-gamma (vasculaere Adhaesion)
* TNF-alpha/beta (lokale Gewebezerstoerung, Adhaesionsprot.)
* IL-3/GM-CSF (Monozytenproduktion)

Kontaktekzem

z. B. 
mycobacterium tuberculosis
* Tuberkulinreaktion mycobacterielle Proteine
* verzoegerte Empfindlichkeit: Insektengifte
lokale Hautschwellung
Erythem
Hautinfiltrat
Dermatitis

Kontaktdermatitis: Erythem, zell. Hautinfiltr., Blaeschen

=Zusammenf.=
Selbst/Fremd
Typ I - Typ IV