Typ IV Immunreaktion: Multiple Sklerose
(Hans Lassmann, Hirnforschunf)
[pdf/3.2.15.__multiple_sklerose_lassmann.pdf]
[10. 11. 2008]

periph. akt. T-Lymphozyten
durchwandern Endothelbarriere (Immuneberwachung)
Ag im Zielorgan -> Reaktivierung -> inflam. Zytokine -> Makrophagenaktivierung (Endothelbarriere permeabler -> Ak)
Aktivierung lokale Markophagen (Mikroglia, Kupfer-Zellen ...)
Gewebsschaedigung (Ak/Komplement)

Demographie
Inzidenz ~ 30 am hoechsten, Mortalitaet ~ 60 - 70 max.
Praevalenz ~ 20 - 35 max.

chronische Erkrankung!

MS fuehrt selten von sich aus zum Tod (aber schwere neurologische Defekte -> Sekundaerkomplikation)
Praevalenz ~ 1:1000 -> 8000 .at, f > m ~ 2:1

* schubhaft oder progredient
* multiple Entzuendungsherde im ZNS
* Dissemination d. ZNS-Laesionen und klinischen Ausfaelle Raum/Zeit
div. Manifestationen
Diagnosewahrsch. 95 - 98 % mit ZNS-Entz.

Entmarkung - Remyelinisation (Babinsky 1885)

Funktionelle Konsequenzen (NO-Radikale):
* Entzuendung: reversibel (Oedem, Mediatoren, NO.)
* Entmarkung: reversibler Leitungsblock/-verlangsamung
* Remyelinisation -> Normalisierung (neue Myelinscheiden): 2 - 4 w
* axonale Schaedigung: '''irreversibel''', Verlust v. Nervenfasern

Verlauf:
* erst schubhaft, spaeter progredient (nach 10 - 15 a)
* Gehirnvolumen, MRI-Aktivitaet (neue Entmarkungsdefekte) nimmt ab, in progr. Phase kaum mehr vorhanden

Corticosteroide: kaum Veraenderung der Auswirkungen, aber akute Linderung

4 Phasen:
* Fruehstadium (praeklinisch): Auftreten neuer Entzuendungsherde
* schubhaft: therapeutisch angreifbar
* sekundaer progredient: Immunsuppression wirkungslos
* burn out

fokale/kompartmentalisierte Entzuendungen

{athologie der MS:
* Entzuendung (Th1. Th2, Tc1)
mitochondriale Schaedigung durch Radikale

gen, Risiko: Zwillinge MZ 30 %, DZ 7 %
Eltern/Geschwister 3 - 4 %

* HLA-D Ag-Erkennung
andere:
* HLA-C, ...
nur je 2 x Risiko!

nicht-genetische Faktoren:
epidemiologisch
* Europa, Nordeuropa/kaukaisch: 100/1E5
* US/hispanic, Europa/Spanien: 20/1E5
* Auswanderung: vor dem 6. Lj Annahme eines niedrigeren Risikos im Einwanderungsgebiet

EBV-Infektion: Kontrollen 95 %, MS-PatientInnen 99 %
erhoehtes MS-Risiko f. PatientInnen m. Pfeiffer-Fieber in Pubertaet
* molecular mimicry -> Autoimmunitaet?
* Stoerung d. B-Zell-Elimination bei Immunrk. (Infekten)?

Evidenz fuer MS als Autoimmunkrankheit:
* nicht uebertragbar
* Immunsuppression wirksam 
** (autoimm. B-/T-Zellen in Blut, LS - aber auch in Kontrollen!) -
**  mehr eine Frage der Regulation als der Induktion?
** Autoag/MHC-Komplexe in Laesionen
** exp. Studien zur Pathogenitaet der autoreakt. T-/B-Zellen
kein spez. MS-Autoantigen identifiziert!

==Molecular Mimicry==
gemeinsame aehnliche AS-Sequenzen in Auto-/Fremdgenen
Immunreaktionen gegen beide!
moegliche Autoimmunerkrankungen - Masern, Rubella, Vaccinia; MS?

virale Peptide: Auto-Ag

AS-Sequenz weniger relevant - nur einige Domaenen muessen MHC/TCR (Viralpeptid) matchen!

virusinduzierter Schaden im ZNS:
* lokale Aufnahme
* Lymphknoten -> T-Zell-Sensibilisierung

Epitope-/Antigen Spreading
Freisetzung anderer ZNS-Antigene im entzuendlichen Fokus

Therapie:
* Entzuendungshemmung (Korticosteroide hochdosiert, Natalizumab zur Blockade der Adhaesionsmolekuele)
* Immunmodulatorische Therapie (beta-Interferin, Galtiramer Azetat)
* Immunsuppressiva (Azathioprin, Mitoxantron; Campath 1)

Reduktion der entzuendlichen Aktivitaet anfangs moeglich,
Effekt vor allem im Fruehstadium, nicht im progredienten Stadium
Pharmaka im ZNS nicht wirksam, wenn Blut-Hirn-Schranke (wieder) geschlossen und Entzuendung dahinter!

CAVE: ZNS nicht mehr gegen Virusinfektionen geschuetzt 
-> 1:1000 schwere Virusinfektion (Papova-Virus, progr. multifokale Encephalopathie)

Migration von Entzuendungszellen
feste Bindung Endothel - Ak
Angriff:
* Immunsuppression -> Leukozytenzahl reduziert
* Natalizumab: verhindern Bindun d. Entzuednungszellen an Endothel
* Interferon: bremst Durchtritt d. Entzuendungszelen durch Blut-Hirn-Schranke
* Corticosteroide allg. immunsuppressiv
* Plasmaaustausch -> Entfernung d. Ak.

Entwicklung der Krankheit verschiebbar, so lange in schubweiser Phase
-> Suche nach neuen Therapien fuer progrediente Phase im ZNS!

Schwangerschaft (Erstmanifestation f oft 20 - 30 a):
* keine Auswirkung auf Erkrankung (- letztes Trimester, + post part. s. u.)
* keine Schaedigung d. Foetus
* Risiko d. Kindes, an MS zu erkranken, gering (ca. 3 x) erhoeht 

(unabh. f. familiaerem Risiko)

im letzten Trimester Schubwahrscheinlichkeit geringer (Immunsuppressive Mechanismen im Koerper, um Abstossung d. Foetus zu verhindern!), therapeutisch nicht verwendbar
nach Geburt: Anstieg d. Schubrate (Kontakt Mutter/Kind -> unspez. Immunaktivierung) -> Erhoehung d. Schubaktivitaet

Grundzustand (z. B. Rueckenmarksherd -> Querschnittslaehmung: Schwangerschaft problematisch)