[pdf/physiologie_niere_moeslinger.pdf]

Unterlagen: 60 % Wiederholung aus Block 4
Deetjen/Speckmann, Klinke/Silbernagel (Solbernagel: Nephrologe)

Koerperwasser: Aufteilung
* IZR (K+, SO4--, HPO3--, Prot.)
* EZR (Na+, Cl-, HCO3-)
** IVR (intravasal): viel Protein
** ISR (interstit.): wenig Protein

Indikatoren:
* Gesamtwasser: Deuterium, Antipyrin (60 % KG)
* IZR: kein Indikator (40 % KG)
* EZR: Inulin, Mannit, Sucrose (20 % KG)
* ISR: kein Indikator
* IVR: radioaktives Albumin, Evans-Blau (photometrisch)

Messung d. Kompartimente -> SIP-Frage
20 l (EZR): z. B. Inulin

== Stoerungen d. Salz-, Wasserhaushalts ==
6 Stoerungen:

* hypertone Dehydratation (Schwitzen, (Hunde: Hyperventilation), Diab. Insip.): ER- -> IZR-
* hypotone Dehydratation (Hypoaldosteronismus, Saluretika-Abusus): IZR-, EZR+
* isotone Dehydratation (Erbrechen, Durchf., Blutverl.): IZR=, EZR-
* isotone Hyperhydr.: IZR=, EZR+ isot. Infusionen, Oedeme bei Prot.mangel/Herzinsuf.
* hypotone Hyperhyd.: EZR+ -> IZR+ (Hypotone Infusionen, perorale Wasserintox.)
* hypertone Hyperhud.: EZR+ -> IZR- (Hypert. Infus., Hyperaldosteronismus)

== Nierenaufbau ==
2 Nieren, je 150 g (300 g ges)

* a. renalis
* aa. interlobulares
* aa. arcuatae
* vasa afferentes

niedriger O2-Partialdruck in Niere (80 mm in Rinde, 10 % in Mark nahe d. Nierenbecken)
-> Durchblutungsstoerungen - Nekroserisiko bei Intensivmedizin, Nierenversagen, Schmerzmittel (NSAID hemmen Nierendurchblutung)!

Funktionsprinzip: Sekretion -> Rueckresorption (alles sezernieren, was nicht gebraucht wird)

Calcitriol ...

Gluconeogenese, Argininsynthese

* 15 % iuxtaglomerulaere (lange) Nephrone
* 85 % corticale Nephrone (kurz)

dicke Teile auf gleicher Hoehe -> osmot. Gradient (Harnkonzentration!)
* absteigend < aufsteigend

Granulazellen (glatte, reninprod. Muskelzellen)

Epithelzellen
Glomerulus

Entlang d. Tubulus versch. Epithelzellen

* aktiver Transport -> Mitochondrien
** duenner Teil d. Henle-Schleife: duennes Epithel -> kein akt. Transport
** Sammelrohr: kaum akt. Tr. (passive Wasserresorpt.)
* wasserdichte tight junctions (dicker aufst. Teil d. Henle-Schleife)
* Dichte d. Buerstensaummembran: am dichtesten im prox. Konvolut (groesster Teil d. Res.)

Durchblutung/O2-Verbrauch: Niere am staerksten durchblutetes Organ (20 - 25 % d. HZV), aber O2-Ausschoepfung gering (nur ~ 15 %)
* 1.2 l/min (400 ml/100 g, Herz: 80 ml/100 g) 
* RPF (ren. Plasmafluss)
18 ml O2/min (5 % ges.)
O2-Verbrauch 6 ml/min/100 g


Harnbildung:
* Ultrafiltration
* Ionenverteilung (anion. Glykokalix -> gr. Anionen = Proteine werden nicht filtriert)


Filtrationsrate korreliert mit Koerperoberflaeche

Durchblutung - Druckverteilung, Druckabfall:
* aff. Art.
* eff. Art.
(kaum Druckabfall in Glomeruluskap.!)
50 mm Hg ~ unabh. systemischer Druck -> Hypotonie: Schockniere!
85 - 200 mm Hg syst. 
bei hoeheren RR minimaler Anstieg d. Nierendurchblutung -> leicht erh. Ausscheidung

* Bayliss-Effekt: art. Gefaess RR-Steigerung -> Durchmesseranstieg; Druckrezeptoren (+AT-II Rezeptoren) G-Prot/GDP/DAG -> Ca++ Einstrom -> Kontraktion
* tubuloglomerulaerer Feedbackmechanismus (TGF) -> Erhoehung d. lum. NaCl-Konzentration an mac. densa -> Absinken GFR (Adenosin: aff. Vasokonstr.)
** Mechanismus: NaCl -> Na+Cl-K+ Symport -> ATP-Abbau -> AMP verlaesst macula densa Zelle (AMP-Monotransporter) -> bindet an AT-I-Rez. an Nachbarzelle

Adenosin-R:
* A1-R: Vasokonstriktion (Niere, GC)
* A2-R: Vasodil. (Gefaesse, SMC)

Methylxanthine (Koffein, Theophyllin): AT-I-R-Blocker -> Adenosin kann nicht andocken -> Diurese

Feinaufbau der Filtrationsmembran:
* fenestrae in Kapillarwand (50 nm)
* glom. Basalmembran
* Podozyten (Filtrationsschlitze)

eff. Filtrationsdruck:
* RR 15 mm Hg (Pkap)
* Gegendruck 10 mm (Innendruck in Bowman-Kapsel, Pbow)
* gegendruck 25 mm Kolloidosm. Druck in Bowman-Kapsel (pi)

Peff = Pkap - pi - Pbow = 50 - 25 - 10 = 15 mm Hg eff.

Aufbau der Filterbarriere
* Endothel (fenestriert): Rueckhalt von Blutzellen
* Basalmembran (Koll IV, Laminin, PG-Anionenbarriere (Glykokalix))
* Epithel d. Bowman-Kapsel (Podozyten)
* Ultrafiltration (1 - 5 nm) dirch Schlitzporen
* Groessen-, Ladungsselektivitaet

Albuminrueckhalt: kann pathologisch gestoert sein
* RR hoch -> Spannung d. Basalmembran -> Mikroalbuminurie (Durchbrechen) (> 20 ug/min = 30 mg/min) -> bei laengerem Bestehen permanente Schaedigungen
* Diabetes mellitus: Absaettigung d. neg. Ladungen, Verdickung d. Membran -> Filtration von Albumin durch Ladungsaenderung

* acr (albumin/creatinin Ratio) > 2.8 mg/mmol (f)/2.0 mg/mmol (US)
* Europa: eher 24 h Harnsammlung -> Albuminbest.
Makroalbuminurie: > 200 ug/min (~ 300 mg/ml: Teststreifen)


glom. Mesangiumzellen:
spez. Perizyten - funkt. Synzytium (gap junctions)
* Entzuendungsreaktion (Phagozytose, freie Radikale, Fc-R)
** Erkennung von Immunkomplexen (Entfernung von Ablagerungen aus Schlitzepithel)
* Kontraktilitaet (Aktin/Myosin)
* Synthese (Matrixsubst., GF, vasoakt. ...)

Clearance = Volumen, das sich pro Zeiteinheit vollst. v. einer Substanz befreit
Inulin (MM 5500 g/mol)
* frei filtriert
* nicht res.
* nicht sez.

C_inulin = GFR = 120 ml/min

Clearance/min aus 24 h Harn / 1440 
Cx * Px = V * Ux

Kreatinin: ebenfalls frei filtriert
(Abbau d. Phosphokreatins)

Kreatininclearance:
Krea_urin * V_urin / ( Krea_serum * 1440), normal: 97 - 160 ml/min 

Serum-Krea oft nur gering erhoeht
24 h Harn muehsam -> nur Serum-Krea bestimmt (max. 1.2 mg/dl)

Zusammenhang Serum-Krea/Clearance:
bei niedriger Krea-Produktion erst bei starker Nierenschaedigung (70 % bzw. 30 % Restfunktionalitaet) im Serum-Krea manifest (blinder Bereich!)

GFR = Vu x Cu / cPlasma

Alternative:
Cystatin C (weniger Schwankungen) bei allen Menschen gleich (abh. v. Zellzahl)

Paraaminohippursaeure:
* glomerulaer frei filtriert
* zusaetzlich sezerniert
* -> bei einer Passage fast vollstaendig eliminiert

-> PAH-Clearance = RPF
* -> Haematokrit: RBF = (RPF * 100)/(100 - Hkt) ~= 1.2 l/min
* -> Filtrationsfraktion FF = GFR/RPF = 0.2

Kolloidosmotischer Druck abh. v. GFR
Gegendruck aus Bowman-Kapsel konstant
Kapillarlaenge -> Eiweisskonzentration/kolloidosm. Druck steigt

in kap. hydrostat P ~ const.
Kolloidosmot. Druck un EA am hoechsten -> Rueckresorption

Durchblutung/O2-Verbrauch: abh. v. Transport (Na+)
Anstieg d. RBF:
* Na+ Filtration steigt
* Rueckres. steigt
* hoeherer O2-Verbrauch!

[3. 11. 2009]
[S. 33]

==Resorption==

* prox.: 60 - 70 % H2O, NaCl, K+ resorbiert (Gluc, ... 100 %)
* (duenner) abst. Teil d. Henle-Schleife: nur 20 % H2O (keine Ionen)
* aufsteigender Teil d. Henle-Schleife: nur Ionen 20 % K+, 25 % NaCl (kein H2O)
* dist. Konvolut: 10 % H2O, NaCl; K+ variabel (ADH/Aldosteron)
* Sammelrohr: 9 % H2O, 5 % NaCl, K+ variabel (ADH/Aldosteron)

===Na+===

prox. 60 %
* transzellulaere Res.
* Austausch gegen H+

-> Akkumulation im Interstitium
tight junctions im prox. Tubulus leck fuer H2O, Cl-
-> Wasser + solvent drag ins Interst.

TAL: 25 % (Na+/K+ Symport)

* Ladungsausgleich durch CO2-Aufnahme + H2O -> HCO3- + H+ -> Ausscheidung von HCO3- (und Aufnahme von Na+ aus Blut) =~ Saeureausscheidung
* elektr. Potential +1 mV -> Na+, Cl-, H2O ueber tight junctions  

dicker aufsteigender Teil d. Henle-Schleife: wasserdicht, aber Na+, K+, Mg++ permeabel
NaCl: Na+/K+/2 Cl- Symport, pos. Ladungen druecken ins Interstitium

* Harnkonzentration bis 1200 mosm/l
* Koerper produziert 600 mosm/d harnpflichtige Subst
* -> min 1/2 l/d

vasa recta: Osmolaritaet d. Blutes nimmt zu -> H2O gelangt nicht ins Mark

Na+ luminal:
ENAC (epithelial Na+ Channels)

Diuretika: hemmen meist Na+ Wiederaufnahme -> H2O Ausscheidung
* Thiazide (Benzodiathiazide): weniger aggressig (dist. Konvolut nur 8 - 10 %), Na+/Cl- Symport Hemmung 
* kaliumsparende Schleifendiuretika (Pinetanid) (auch Carboanhydrasehemmung -> Alkalose/Azidose Ausgleich) -> weniger Laengsgradient (bis 3 %)
* prox.: Carboanhydrasehemmer (Amilorid) -> keine CO2-Aufnahme -> keine Na+ Aufnahme, Azidose); 
* Amilorid: vermehrte Na+/K+ Sekretion 

=== Harnstoff (Urea) ===

Abbauprodukt aus AS-Stoffwechsel aus Leber
polar
manche tubulusmembranen durchlaessig -> Harnstofftransporter (Erys: UT-B -> vertragen hohe Harnst.-konz., Niere: UT-A1..4 (ADH-reguliert)
unterstuetzt d. osmot. Laengsgradienten (Natriumeinsparung)
prox. tub., Henle-Schleife harnstoffdurchlaessig
dicke aufst./dist. Konvolut Harnst.-dicht
dist. Sammelrohr ADH-abh. harnstoffdurchl.

=== Ca++ ===

Plasma: 2.5 mM ges.
interst.: 1.25 mM (50 %) - an Plasmaproteinen
freies Ca++ 50 %
10 % an kleine Anionen (Citrat, Oxalat ab 2-wertig gebunden)

Filtration:
* freie vollst. (50 %)
* Ca++ an Anionen vollst. filtriert (10 %)
* Ca++ an Proteinen nicht filtriert
-> Primaerharn 1.5 mM (60 %)

Ca++ Reabsorption:
* prox. 60 %
* 

PTH verhindert ren. Ca++ Ausscheidung => Ca++
Regulation: dist. Tub./Konv.: Ca++ Kanaele abh. PTHl
Diuretika: Ca++, Mg++ Verlust


===Phosphat===
PTH verhindert HPO3-- im prox. tub.

===Monosaccharide===
vollst. filtr., vollst. reabs.
-> 0 ml/min clearance
Nierenschwelle 180 mg/dl (10 mM)

sekundaer aktiver Transport:
kann nur abgegeben werden, so lange c in Zelle > c Interst.
res. ueber GLUT-5, Transport ins Interst. ueber GLUT-2

===org. Saeuren===
Oxalat (AS-Stoffwechsel, Nahrung, Vit. C ...)

-> Ca-Oxalatsteine

Harnsaeure:
aus Purinstoffwechsel
Hyperurikaemie: Harnsaeurekristalle in den Gelenken (Gicht), im Urin
-> Purinarme Diaet 

===pH-Regulation: Isohydrie===

H+ Ausscheidung:
* Na+/H+ prox

Sammelrohr: Zwischenzellen (Schaltzellen) sezernieren:
Typ A: H+ bei Azidose
Typ B: HCO3- bei Alkalose

Seitenwechsel der Transporter (lum./basolat.)
(H+/K+ ATPase, PP vs HCO3-/Cl- Antiport)

* Phosphat ("titrierbar")

* Ammoniak:
Entstehung in Leber bei AS-Abbau 
toxisch!
NH3 permeabel, NH4+ schlecht permeabel

Entstehung: Glutamin -( - NH3)-> Glutamat -( - NH3)-> 2-Oxo-Glutarat

tierische Nahrung: pH eher sauer, pflanzliche Nahrung -> basisch

==endokrine Funktion der Nieren==
=== Renin ===
 (Granulazellen) bei Abfall d. Perfusionsdrucks
Hauptwirkung nicht ueber Renin-Rez.
Angiotensinogen -(Renin)-> AT-II -(ACE)-> AT-I

Klininogen -(Kallikrein)-> Bradykinen -(ACE)-> inaktive Metabol


===ANF===
(atrialer Natriuretischer Faktor aus r. Atrium bei Dehnung durch erh. EZR-Fuellung)
* Hemmt Aldosteronfreisetzung
* Vasodil (cGMP)
* hemmt Reninfreisetzung 
* vas. def. Dil./vas eff. Kosntr. -> GFR+ -> Natriurese
* hemmt Na+ Res. i. Sammelrohr -> Natriurese


homogene Wirkung auf aff./eff. Arteriolen: z. B. AT-II -> Verringerung d. Durchblutung, aber kein Einfluss auf Druck in Glomerulus

ANP = "Schutzhormon d. Herzens": durch verringerte Vordehnung Abnahme d. Belastung
cf. BNP (brain natriur. Pep.)

=== ADH (Vasopressin) ===
neuroaxonaler Transport aus Hypothalamus in
Hypophysenhinterlappen

kurzes Peptid an Neurophysin gebunden

* Ausschuettung
** hohe Osm.
** niedriges V
* ADH-Mangel:
** Polyurie (diab. insip.) -> ADH-Subst.

wirkt im Sammelrohr d. Niere (Hauptzellen)
V2-Rez.
Aquaporine: 
* AQP2 (Sammelrohr luminal)
* AQP1 (prox. Tub., Erys)

V1-Rez. (gl. Muskelzellen in Gefaessen), Kontr. -> RR+ (Schocktherapie!)

Harnosm.:
mit ADH: Antidiurese -> Wasserrueckres., Urinosm. steigt, Plasmaosm. faellt, Urinvolumen niedrig/Plasmavolumen hoch (SIP!)
ohne ADH: Diurese -> keine Wasserrueckres., Urinosm. faellt, Plasmaosm. stiegt, Urinvolumen hoch/Plasmavolumen niedrig (SIP!)

===EPO (Erythropoietin)===
Fibroblast like interstitial cells type 1 produzieren EPO

Reiz: Abfall d. pO2
Niere ist hyperperfundiert -> beste Korrelation d. pO2 mit syst. pO2
wirkt im Knochenmark auf Stammzellen -> Ausdifferenzierung/Vermehrung (gesteigerte Erythropoiese)

Signalkette:
HIF (Hypoxieinduzierter Faktor)

Normoxie:
HIF-1-alpha wird im Normalfall hydroxyliert, Hippel-Lindau-Protein -> Abbau im Proteasom

Hypoxie: HIF-1-alpha -> Kern -> HIF-1-alpha + HIF-1-beta Dimerisierung -> EPO-Transkription (andere Gewebe: VEGF, GLUT-1, LDH, ENO, iNOS)

=== Prostaglandine ===

PGE-2 wichtigstes PG (Cortex < Mark)
TXA2 (nur Cortex)

durchblutungsfoerdernde Funktion!
ueber COX-1 (tw. COX-2 i. macula densa): CAVE NSAID (COX-Hemmer)!

hemmen Na+ Rueckres. in Tubuli, H2O rueckres. i. Sammelrohr

==Miktion (Blasenentleerung)==

symp. Th11 - L3:
Konstriktion d. m. sph. ves. int., Hemmung d. Blasenkonstr.

Miktionsreflex bei Blasenfuellung: Drucksteigerung
PS: S2 - S4
Entlastung d. m. sph. ves. int., Kontr. d. Blase
somatisch: relax. d. m. sph. ves. ext.

Querschnittslaehmung: meist spontane refl. Miktion, aber keine vollst. Entl.

Inkontinenz: alpha-1-R-Agonisten (SIP!)