Auff
[7. 5. 2010]
James Parkinson 1817 "Essay on the Shaking Palsy"
gute Beschreibung, aber spaeter auch kognitive Einschraenkungen (von ihm noch nicht beobachtet)
sbst. nigra verblasst: Lewy-Koerperchen, weniger pigm. NZ, Dopaminmangel in ncl. caudatus und Putamen
PN Avik Karlsson (nicht Hornikevitsch/Bernheimer)
alpha-Synuclein

nur Ruhetremor (kein Intentions-/Haltetremor)
Bradykinie
Bewegungstart erschwert, kleine Schritte, steif, verringerte Mimik
Rigor
Halte-/Stellreflexe spaeter verringert (Fallrisiko)
uebersteigerte Reflexe (Glabella)

Kardinalsyndrome: Ruhetremor, Bradykinie, Rigor
* Beginn halbseitig
* Fortschreiten (kuerzere Schritte, andere Seite mitbetroffen)
* spaeter Halte-, Stellreflexe betroffen
* Stuerze, Amimie, Bewegungsbeginn schwierig (Aufstehen)
* spaeter Schluckstoerungen, Miktionsst., and. aut. Fn-St., schwere Gleichgewichtsstoerungen
pro Stadium 3 - 5 a

== Anatomie ==
Weninger

Basalganglien:
Tel- ncl caudatus, putamen, glb. pallidus (tw. Di-)
Di- ncl subthal. (= corp. luysi)
Mes- sbst. nigra

ncl. caudatus + putamen (+ ncl. accumbens) = corp. striatum

putamen + glob. pall.(lat. = ext.:Tel./med. = int.: Di-) = ncl. lentiformis

ncl. subthalamicus - corp. mammill.

sbst. nigra: pars compacta (dors.)/pars reticularis (ventral)

== Neuropathologie ==
Gabor Kovacs

neurodegenerative Erkr.
Def. Parkinson
Neuropathologie MP
Biomarkerforschung
DD


=== Konzepte neurodegenerativer Erkrankungen ===
* ueberphysiologischer progr. Verlust von Nervenzellen
* Klassifikation auf Grund von
** klin. Praesentation
** betroffene Regionen
** konformative Aenderung
* Biomarker

6 relevante roteine, bei Parkinson bes. alpha-Synuclein (Lewy-Koerperchen)
makroskopisch Abblassungd. sbst. nigra
Neuromelanin mit Alter zunehmend eingelagert, bei Parkinson Abbau
Ursache: mikroskopisch nachweisbarer Untergang d. Melanin- und Tyrosinhaltigen NZ
Lewy-Koerp.: rundliche, homogene, eosinophile Einschluesse, immunreaktiv f. alpha-Synuclein
* alpha-synyclein vermehrt
* tyrosin-oh-lase verringert
* dopamintransporter verringert

Stadieneinteilung (Heiko Braak):
* Beginn dors. ncl. n. vagi (med. obl.)
* Raphe-Kerne
Aufstieg in Richtung Kortex
* sbst. nigra
* (limb. system)
* Kortex

#* Verlust d. Geruchssinns (bulb./trc. olfac.)
 * Obstipation (dors. ncl. vag.)
# REM-Schlaf-Verhaltensst. (ncl. Raphe) 
...

Biomarkerforschung: phosph. Formen, proteinaseresist. Formen v. alpha-Synuclein, manche auch im Liquor diagnostizierbar

DD:
* neurodegenerativ
* nicht neurodeg. (Laesionen/inflam./traumat. sbst. nigra oder kortik-subkortiko-kortikale Schaltkreise, "boxing brain", toxisch, Multiinfarktencephalopathie, ...)

Multisystematrophie (MSA): Atrophie Stammganglien, Brueckenfuss, Kleinhirn (-> NMR)
Abblassung s. nigra, Verfaerbung Putamen

Progressive supranukleaere Blickparese (PSP): Steel-Richardson-Olszewski-Syndrom (Tauopathie) - neuronale/Glia-Einschluesse

Kortikobasale Degeneration

Parkinson: neurodeg. (Dopaminverl. s. nigra), alpha-Synucleinabl., Braak-Stadien I - VI: subst. nigra nur St. III

== Neurogenetik ==
Alexander Zimprich 

* monogenet. Erkr. (wenige)
* komplexe Syndrome
* sporadisch

ist Parkinson eine genet. Erkr.?
* monogenetisch: 5 %
* familiaere Clusterung: 10 - 15 %
* sporadisch: 85 %

AR
Gene mit geringem Risiko (geringgradig erhoehtes RR - haeufig) -> genetische Testung nicht sinnvoll
Gene mit hohem Risiko (indiv. Risiko stark erhoeht - selten) -> genetische Testung evtl. sinnvoll (3 - 5 % d. Parkinson-Pat.)

=== Gene m. hohem Risiko ===
* AD: alpha-Synuclein (Punktmut., 1.5 RR)
* AD: LRRK2 (1 % d. sporad. Faelle, 10 % d. dom. Faelle, 30 - 40 % d. Ashkenazi J.) - Penetranz 60 a 50 %, 80 a 60 %, OR 3
* AR: Parkin (Punktm.) - early onset (50 % d. EOPDs)
* AR: Pink1 (5 % EOPDs)
* AR: Dj-1: 1 % EOPDs
* AR: ATP13A2 (Kufor-Rakeb - sehr selten)

M. Gaucher: selten AR - Mangel Glucozerebrosidase (GBA) - path. Lipidanreicherung in Lysosomen, bisweilen gekoppelt mit PD

== Klinik ==

=== Frueherkennung - Untersuchungen ===
neurol. Untersuchung (Muskelrigor!)

Fruehsymptome: motorisch
* Bradykinese
** fehlendes Mitschwingen eines Amres
** Schleifen mit einer Fussspitze, Stolpern, ...
** Schwierigkeiten beim Schreiben
** Amimie
* Rigor
** Schulterschmerzen, "Rheuma"
** Ruhetremor
* noch keine Gleichgewichtsstoerungen
nicht-motorisch
* Stoerung Riechsinn
* psych. Veraend. (Depression)
* autonome Fn-Stoerungen (Seborrhoe, Sialorrhoe, Hyperhidrose, Obstipation, Miktionsstoerung, sex. Dysf., orthostat. Hypotonie ...)
* Schlafassoz. Stoerungen (RBD: REM-sleep behaviour disorder, EDS (excessive daytime sleepyness) CAVE nicht nur mit PD assoziiert)

Parkinson-Diagnose: 
Schritt 1:
* Bradykinese 
* eines der folgenden Symptome:
** Rigor
** Ruhetremor (4 - 6 Hz)
** selten Gleichgewichtsstoerung (meist spaeter) - nicht primaer durch vis./zereb./vest. Prozesse
Schritt 2: Ausschluss idiopathisches Parkinsonsyndrom
* Anamnese: Insulte, Traumen, Enzephalitis (gesichert), Neuroleptika, MPTP-Exposition
* Symptome (okulogyre Krise, supranuk. Blicklaehmung, zerebel. Symptomatik, fruehe/schwere ANS-Beteiligung, fruehe Demenz, Babinski pos.)
* Bildgebung: Tumor, komm. Hydrozephalus
* Verlauf (bleibende Remission, strikt unilateral nach 3 a)
* neg. Ansprechen auf L-DOPA
Schritt 3: typische Symptome f. PD
* einseitiger Beginn
* Ruhetremor
* langsam progredient - klinischer Verlauf >= 10 a
* (meist) persistierende Asymmetrie
* exzellentes Ansprechen auf L-DOPA initial, choreatische Symptomatik durch L-DOPA


Pirker DD
* langsam progredient
red flags - nicht vereinbar

wichtigste DD:
degenerativ:
* Parkinson (50 %) 
* atypisches PS (Demenz m. Lewy-B): 
** Demenz mit Lewy-Koerperchen (DLB) DLK: Demenz -> Halluzinationen, Parkinsonsyndrome
** Multisystematrophie MSA: fruehe, schwere autonome Stoerungen, Parkinsonsyndrome, zerebellaere Syndrome (Ataxie), ev. Pyramidenbahnzeichen - CAVE: spricht tw. auf L-DOPA an (in 1 - 2 a Blaseninkontinenz, evtl. mehrere Synkopen taeglich, ...)
** progressive supranukleaere Paralyse PSP: Parkinsonsyndrom mit axialer Betonung, fruehe Stuerze, vertikale Blickparese/verlangsamte Sakkaden (SRO Steele Richardson Olszewski), schlechtes Ansprechen auf L-DOPA
** corticobasale Degeneration CBD: noch seltener! gebeugte Hand/alien Limb syndrome, kein Ansprechen auf L-DOPA, Apraxie (Stoerung d. Motorikplanung), kognitive Veraenderungen: front. Demenz
nicht degenerativ:
* EPS (extrapyr. Syndrom: Hypomimie, reduziertes Mitschwingen es. Armes, leichter Tremor - kein Ruhetremor, ...) - haeufig bei Depression/and. psychiatr. Syndrom, im Alter, ...
* sek. PS
* Tremorsyndrome (ausser klassischer ess. Tremor bei Bewegung/Halten)

== Bildgebung - nuklearmedizinische Diagnostik ==
Nuklearmedizin: 
Nachweis des Untergangs d. dopaminergen praesynapt. Axone
* DAT (Transporter - Dopaminwiederaufnahmestelle) 
* Dopamindecarboxylase
(cf. Kokain, Amphetamine: Dopaminfreisetzung durch DAT-Blockade)
F-18-dopa -> Putamen

DAT SPECT (Kokainderivat) -> Dopaminnervenenden: asym., Bindungsverlust im Putamen
MSA, PSP: ebenfalls Bindungsverlust
ess. Tremor, med. ind. Parkinsons., VP front. Gangst.: normales Bild

Strukturelle Bildgebung (NMR):
Ausschluss von laesionellen Parkinsonsyndromen

=== Behandlungsmoeglichkeiten - Vor-/Nachteile ===

keine praeventive/restaurative Behandlung
symptomatische Behandlung/Funktionsverbesserung
* medikamentoes
* chirurgisch
* neurologische Rehabilitation (Physio-, Ergotherapie, Logopaedie, psych. Unterstuetzung)

Transplantationsversuche bisher erfolglos, derzeit nicht vielversprechend

Medikamentoese Behandlung:
Dopamingabe nicht erfolgreich
(Aufnahme, Metabolismus, BBB)
Vorstufe L-DOPA

Rasagilin: bessere Vertraeglichkeit, Einfachheit, geringeres Risiko
DA-Agonisten: derzeit weniger beliebt

Dopaminagonisten: tw. 1/d

krankheitsmodifizierende Wirkung/Neuroprotektion bei keinem Medikament mit Sciherheit bekannt (Rasagilin moeglicherweise)

Behandlungsoptionen

== wichtigste Symptome ==
Langzeitansprechen auf L-DOPA
"Dopa-honeymon"

late levodopa failure

Plasmahalbwertszeit 60 - 90 min, wird aber im Hirn gespeichert (als Dopamin in Neuronen)
geht im Lauf der Erkrankung verloren (mot. Komplikationen - Berg-/Talfahrt)
morgendliche Akinese
On-/Off-Fluktuation (wearing off/dose failure/komplexe Fluktuationen - unberechenbare offs (stundenweise/von einer Minute auf die andere ...), tw. keine Resorption nach Mittagessen)
Dyskinesien - choreoathektotische peak-dose Dyskinesien, Plateau-Dyskinesie, biphasische Dyskinesien

Kombinationen, L-Dopa spaet geben (vorher Dopamin-Agonist, spaeter Kombination + L-Dopa - tageszeitlich unterschiedlich, Kompensation)

zus. Symptome