Peter Dal-Bianco (Meduni, UK Neurologie) [30. 3. 2011] = Sex Differences in Alzheimer's Disease = Metaanalyse: ab 90 a ~ 30 % Demenz 1. Alzheimer (f > m), 2. vaskulaer (m >> f) sonstige: DLB (lewy), Parkinson, frontotemp., toxisch, ... Hinausschieben des Erkrankungszeitpunkts (moeglichst ueber die Lebenserwartung hinaus) Hirnleistung im Lebensverlauf: graduelle Verschlechterung aeltere ~ 1 SA schlechter als Junge, aber Massstab = Mittelwert d. aeltern * schlechter als 1 SA d. Altersschnitts: MCI (mild cognitive impairment) * schlechter als 1.5 SA d. Altersschnitts: (V. a.) AD (Alzheimer) Vergesslichkeit: Kontinuum wahrscheinliche - sichere AD neurol./psychiatr./internist. Ursachen fuer Vergesslichkeit Antikonvulsiva/Sedativa/Neuroleptika (Pseudodemenz) Konzentrations-/Aufmerksamkeitsbeeintraechtigung Datum: "fragen Sie mich nicht so schnell", "in meinem Alter spielt das keine ROlle mehr" ... metabolisch/endokrin (SD/NS), Vitaminmangel B12, FS; Mangelernaehrung; Exsikkose; Organsymptome "so schlimm ist es eh nicht" Zwangsgestoerte: Masochismus - "spielen mit Alzheimer", freuen sich ueber Kontrolluntersuchung (!= Alzheimer) Personenerkennung, Wiederholen von Geschichten, Fortschritt der Erkrankung: # Stimmung (voruebergehend)/Gemuetsschwankungen - evtl. nur selbst wahrnehmbar # kognitive Einschraenkung (fortlaufend/progressiv) # Verhaltensstoerung # motorische Einschr. (parkinsonoid) Amyloidplacques temporal -> parietal -> frontal alpha-/beta-Sekretase (gamma-Sekretase in Wand) falsch geschnittene Eieweisstuecke (a-beta-AMyloid) unverdaulich, toxisch -> Entzuendung (Mikroglia), di-/oligomere - toxisch; Mikrogliasaum Entzuendung gut/schlecht? keine konklusiven Ergebnisse zu NSAID-Gabe ... PTT 30 ... Tau-Protein: normale Funktion: halten Mikrotubuli, phosphoryliert hyperphosphorylierung d. Tau-Proteine: Desintegration d. Mikrotubuli -> in Zelle (Zellkoerper - v. a. intrazellulaer!) APP: Chr. 21 beta-AMyloid: ApoE beta-Amyloid (C-19) ...? ~ 2 % erblich 98 % umweltbedingt (?) ApoE beta-Am lange therapeutische Interventionszeit; lange neuropath. Auffaelligkeit vor klin. Diagnose (Risikogruppen, ...) fruehzeitig Impfung, Sekretasehemmer ("Scheren")? Liquor Tau AD: schwer zu unterscheiden von anderen neurol. Problemen, oft nicht nennenswert erhoeht * ApoE epsilon 4: 16 % (Treiberfaktor - normal 16 %, Alzheimer 45 % homozygot - 13 x erhoehtes Risiko, raschere Progredienz) * ApoE epsilon 3: 75 % * ApoE epsilon 2: 8 % Schrumpfung des Gehirns == Therapie: Krankheitsbeeinflussung == * symptomatische Therapie (6 - 12 Monate verlangsamung) * disease modifying therapy (~ experimentell) Amyloid- vs. Tau-Hypothesen (Spaltung d. ForscherInnen ...) === A-beta-Amyloid: === * A-beta-Immunantwort * Aggregationsinhibitoren * NSAIDS (Entzuendngshemmung) (retrospektive Daten -> prosp. Studien), NSAID: gamma-Sekretase-Hemmung (Ibuprofen, ...) nicht signifikant * Antioxidantien (Vit. E) * NMDA-R-Antagonist (Memantin) Entzuendung oxidativer Stress \ NMDA-R-Ant. Excitotoxin Vulnerabilitaet/ -> Neurodegeneration Neuro-Enhancer Memantin - Signifikanz knapp in einer Studie nachgewiesen === Tau: === K-/P+ hyperphosph. Tau Aggregationshemmer gepaarte Helixfibern -> Neurodegen. Methylenblaufaerbung: loest Tau (Patent), Gabe fuer Menschen noch nicht geklaert ... Harn blau -> Doppelblindstudien erschwert Transmitterdefizit - kognitive Dysfunktion == symptomatisch == Cholinesterashemmer (ACHEI) verbessert kognitive Dysfunktion == Impfung == GABA: auch normales Gehirngewebe, inzwischen selektivere AK gamma-Sekretase Hemmer: UAW! ungepruefte/unwirksame Substanzen (Gingko, ...) == Gender und kognitive Leistung == Juengere: * w leichte Vorteile in Wahrnehmungsgeschw., verbalen Faehigkeiten * m leichte Vorteile in Raumkoordination, Zahlenverarbeitung, math. Probleml. Aeltere: * w Vorteile in Sprache, verbaler Gedaechtnisleistung, kognitiver Geschwindigkeit Demenz: Defizite * Sprache (Benennen, generativ/prod. ...) m besser als f * Gedaechtnis: m besser als f * w leichte Vorteile in Wahrnehmungsgeschw., verbalen Faehigkeiten * m leichte Vorteile in Raumkoordination, Zahlenverarbeitung, math. Probleml. Aeltere: * w Vorteile in Sprache, verbaler Gedaechtnisleistung, kognitiver Geschwindigkeit Demenz: Defizite * Sprache (Benennen, generativ/prod. ...) m besser als f * Gedaechtnis: m besser als f * w leichte Vorteile in Wahrnehmungsgeschw., verbalen Faehigkeiten * m leichte Vorteile in Raumkoordination, Zahlenverarbeitung, math. Probleml. Aeltere: * w Vorteile in Sprache, verbaler Gedaechtnisleistung, kognitiver Geschwindigkeit Demenz: Defizite * Sprache (Benennen, generativ/prod. ...) m besser als f * Gedaechtnis: m besser als f * w leichte Vorteile in Wahrnehmungsgeschw., verbalen Faehigkeiten * m leichte Vorteile in Raumkoordination, Zahlenverarbeitung, math. Probleml. Aeltere: * w Vorteile in Sprache, verbaler Gedaechtnisleistung, kognitiver Geschwindigkeit Demenz: Defizite * Sprache (Benennen, generativ/prod. ...) m besser als f * Gedaechtnis: m besser als f ... m eher aggressiv, f eher im RUeckzug Wahn, Halluzinationen aehnlich CAVE soz. Hintergrund Hypothesen fuer geschlechtsspezifische Unterschiede bei klin. AD-Pat.: * Hirnmorphologie * Suszeptibilitaet * kogn. Reserve m > f? (f weniger Neuronen, komplexere Strukturen: ausbildungs-/sozialisationsabhaengig?) * Geschlechtsunterschiede in der Expression antiox. Enzyme/postmenopaus. hormon. Veraend. * Therapieantwort unterschiedlich? hormonelle Hypothesen: * antiox. ABwehrmechanismen durch SUperoxid-Dismutase, Glut-Perox.-Akt f < m * untersch. mitoch. Tox. durch A-beta-Amyloid * Oestrogen stimuliert axonales Sprouting in C1-Sgementen im Hippoc. (Schutzfaktor?) - CAVE Mamma-/Uterus-CA -> gilt nicht mehr als Praev. * Oestrogen reduziert nicht A-beta-Tox., sondern ... * kausaler Zusammenhang mit erhoehter LH-Ausschuettung in Menopause (!= E)? strukt./funkt. Hypothesen: * geschl. Dimorphismus (Neuronen m > f, Verbindungen f > m, planum temp. m links groesser, f voluminoeserer hint. Balken) * m feten verlieren weniger Neuronen * f: mehr dendrit. Verbindungen -> mehr Verlust von Verb. pro Neuron * Neuropilvolumen f > m (Zwischenraum), m hoehere Neuronendichte (m kleinere Neuroneneinheiten, f weniger, aber groessere Neuroneneinheiten) * Lateralitaetsunterschiede? Sprachvorteile f? Beidhaendigkeit * Alzheimer: m Atrophie orbitofr., mittl./dors. Cingulum, ... (!) * Gesunde: m > f staerkere (fMRI)-Belastung r. o. Par., l. u. Par. * Hirnatrophie m = f prim. Rinde, gyr. ang., gyr. pariet. sup, Hippoc. * Volumsverminderung ab 58 a 0.18 % (2.4 cm3) pa (analog Vergr. Liquorr.) Tacrin erster AChEI, spaeter Galantamin Antipsychotika Geschlechtsunterschiede: * f > m Prolaktinerhoehung * f > m Gewichtszunahme * f > m met. Syndrom * f > m Torsade-de-Pointe-Arrh. * f > m Osteoporoserisiko Pflegegeld 2/3 f (wie Alzheimer) 80 % Betreuung im fam. Kontext (erbracht 80 % f > m!) mobile/teilstat. Dienste: 90 % f (!) stationaer: 85 % f Bildung: bessere kogn. Faehigkeiten, etwas langsamere Abnahme Praevention: Bewegung, gesunde Ernaehrung Tanzen (!), Spiele (Schach, Karten ...), Wandern, Schwimmen - praeventive Faktoren (nicht: Marathon/Ausdauersport), Sozialkontakte, Musikinstrument, Spracherwerb, Lesen, maessiger Alkoholkonsum, ...