Alexander Zimprich

== Neurogenetik ==

groesster Teil funktionelle Polymorphismen, wenige monogenet. Erkr.

Variationen (ABweichung Std-DNA-Seq):
* Einzelbasenaustausch (> 10 Mio bekannt, jede Person ~ 1 Mio, meist kein Einfluss auf Gesundheit)
* Insertionen/Duplikationen (Copy Number Variation) - bei Gesunden Dutzende bis hunderte Variationen, nur in Genen symptomatisch
* Deletionen

GWAs (low risk - geringfuegige Risikoerhoehung, statist. signifikant)
Linkage (high risk - familiaer, klassische mendelisch Mut.)

dom./rez.

APOE -> Risiko Alzheimer (het. 3 x, homozygot. 12 x)

autosom. rez.: 1/100 -> 1/40000 Kindern betroffen (het. Eltern 1/10000 zusammen, aber je 1 gesundes Allel -> deren Kinder nur 1/4)

JedEr ist TraegerIn von ~ 400 heteroz. Mutationen, davon 2 schwerwiegende Erkr. (aber selten 100 % Penetranz) 

M Huntington: in 10 - 15 a (abh. Repeat-Laengen)
Spinoz. Ataxien
myotone Dystrophien
Friedreich-Ataxie
Fragile X ...
Slippage (Polymerase "rutscht" bei Verlaengerung aus -> mehr repeats -> Antizipation: ueber Generationen Erkrankung frueher/schwerer)
* Gain of function Protein
* Loss of function Protein
* Gain of function RNA

Myotone Dystrophie Typ I
mRNA-Defekt (CTG-Repeat): bindet MBLN1-Protein (RNA-Prozessierung)

RNA-Bindungsproteine auch bei FTD (frontotemp. Demenz), ALS? C90RF72, TDP-43, FUS, Ataxin2, RBM45, ...

CNV-Erkennung: DNA-Arrays ("GeneChip", ...)
Aber: Interpretation unsicher ...
neuronale Entwicklungsstoerung haeufiger (Autismus, Schizophrenie, Entwicklungsst.; IQ-Assoz.)
groessere CNV eher de novo

Parkinson-Assoziation mit "early non-motor symptoms" (?)
alpha-Synuklein (-> "Synukleopathien") - wenige Familien weltweit Punktmutationen: late Onset D
LSSK2: 10 % aller dominanten Faelle - late onset, 30 - 40 % Ashk.
Parkin (Punktm., 50 % aller early ons. (EOPD))
Pink1 (5 % EOPDS)
Dj-1 (1 % EOPDS)
ATP13A2 Kufor Rakeb (sehr selten)

Rezessiv -> Early Onset

G2019S -> 20 - 80 % (Sergei Brin, ...)